1．エピジェネティクスによる神経幹細胞分化制御機構の解明

神経幹細胞が各細胞系譜へと運命つけられる時に起こる細胞内のＤＮＡメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックな変化を解析し、それがどのようにして細胞外因子と協調して細胞系譜を制御するのかを解明します。また、タンパク質をコードしない、いわゆるノンコーディングRNAを利用し、エピジェネティック制御を操作することにより、利用価値の高い細胞への変換を目指します。

2．万能性幹細胞を用いた神経幹細胞系譜制御機構の解明

胚性幹（ES）細胞や誘導型多能性幹（iPS）細胞は生体の全細胞種へと分化する能力をもつ多能性幹性細胞です。したがって、効率よく望みの細胞へと分化誘導できれば、基礎生物学的に興味深いだけでなく、再生医療への応用などが期待できます。そこで、多能性幹細胞から神経細胞への分化制御機構の解明を目指します。

3．神経幹細胞移植やダイレクトリプログラミングによる損傷神経の修復

１. や２. で得られた知見をもとに、効率良くニューロンを産生する神経幹細胞を神経損傷モデルマウス等に移植を行い、神経機能の修復の改善を評価、検討します。また、最近では、脊髄に存在するニューロン以外の細胞(例えば、ミクログリアやアストロサイト)に転写因子を遺伝子導入することで、こうしたニューロンではない細胞を、iPS細胞や神経幹細胞を介さずに、直接的にニューロンへ転換させる技術の開発と治療法確立を目指しています。これまでに、培養マウスミクログリアおよびアストロサイトに、たった一つの転写因子NeuroD1を強制発現させるだけで、エピジェネティクスの書き換えが起こり、これらグリア細胞からニューロンへの直接的な誘導(ダイレクトリプログラミング）が可能であることを見出しています。この技術を損傷神経の回復(例えば脊髄損傷や脳梗塞の治療)に応用できれば、iPS細胞を用いた移植治療の問題点として挙げられる、腫瘍化、免疫拒絶、細胞準備工程の複雑性などを解決できる可能性があります。

4．成体神経幹細胞の制御機構と医療への応用

近年、成体の脳にも神経幹細胞が存在することが明らかとなってきており、特にヒトの海馬では１日700個のニューロンが作られ、海馬依存的な記憶や学習に貢献していることが示されています。また、このニューロン新生の異常が様々な神経疾患と深い関わりがあることが明らかになってきています。私たちは最近、脳の免疫細胞であるミクログリアがてんかん発作依存的な異常ニューロン新生を抑制することを見出しました。このように、老化や神経疾患病態下における成体神経幹細胞の挙動を制御する機構を明らかにすることで神経疾患治療への応用を目指します。

5．精神疾患・神経発達障害の発症メカニズムの解明

精神疾患・神経発達障害は「神経細胞（ニューロン）に生じた自律的な障害が疾患発症の原因になる」と考えられてきたが、最近、「非ニューロン細胞（アストロサイトやミクログリアなど）の機能異常に起因する非自律的な神経障害が疾患発症に深く関わること」が明らかになってきた。私たちはこれまで、進行性の重篤な精神・神経発達障害であるレット症候群（RTT）のモデルマウス（MeCP2欠損マウス）を用いて疾患発症メカニズムの解明を行ってきた。その中で、ゲノム中に膨大なコピー数が存在するレトロトランスポゾン（LINE-1、L1）由来のcDNAがミクログリアの活性化を引き起こしていることを見出しました。MeCP2は本来L1の発現をDNAメチル化によって抑制していますが、MeCP2の欠損・変異や環境要因の変化によりL1が低メチル化され活性化すること、またL1-cDNAの産生を阻害する逆転写酵素阻害剤（3TC）の投与によってMeCP2欠損マウスのミクログリア活性化が抑制されることも確認しています。今後は、L1由来cDNAがどのようにして神経発達障害の発症や脳の発達に関与しているのか、そのメカニズムの全容解明を目指します。

6．L1（レトロトランスポゾン）転写制御機構の解明

ヒトゲノムの約46％を占めるとされるレトロトランスポゾンL1は、進化的に新しく出現した「若い」配列ほどゲノム上でのコピー数・配列重複度が高く、こうした配列は短鎖RNA-seqではマッピングが困難でこれまで解析が難しいとされてきました。私たちは、長鎖RNA-seqを用いたトランスクリプトーム解析により、こうしたマッピング困難な若いL1配列も検出できることを確認しました。今後は、L1の転写活性やゲノムの安定性、さらには神経系の機能にどのように影響しているのか、L1転写制御機構の全容解明を目指します。

7．宇宙環境暴露による神経炎症・レトロトランスポゾン活性化に関する研究

人類の宇宙活動が拡大する中、微小重力や宇宙放射線が中枢神経系に与える影響の理解は喫緊の課題となっています。宇宙環境曝露後に認知機能異常や神経炎症が長期にわたり持続する現象は広く報告されている一方、その分子基盤は未解明のままでした。私たちは国際宇宙ステーション（ISS）を利用したヒト脳オルガノイド実験を実施し（①地上でヒト脳オルガノイドを作成、②宇宙環境でも培養可能な装置に搭載、③ISSにて約1か月間培養、④回収後に各種解析）、宇宙環境曝露がウイルス感染時に誘導される遺伝子発現と類似した遺伝子発現を誘導することを突き止めました。現在は、レトロトランスポゾンを介した神経炎症との関連について解析を進めています。